Fondo

A ezetimiba é un potente e novo inhibidor da absorción de colesterol [1].

O colesterol é unha molécula de lípidos e é necesario para construír e manter a integridade estrutural e fluidez das membranas.Ademais, serve como precursor da vitamina D, dos ácidos biliares e das hormonas esteroides.

En células Caco-2 diferenciadas incubadas cun carotenoide (1 μM), a ezetimiba (10 mg/L) inhibiu o transporte de carotenoides cun 50% de inhibición para ɑ-caroteno e β-caroteno.Ademais, inhibiu o transporte de β-criptoxantina, licopeno e luteína:zeaxantina (1:1).Ao mesmo tempo, a ezetimiba inhibiu o transporte de colesterol nun 31%.Ezetimibe diminuíu a expresión dos receptores de superficie SR-BI, transportador de casete de unión a ATP, subfamilia A (ABCA1), proteína Niemann-Pick tipo C1 Like 1 (NPC1L1) e receptor de ácido retinoide (RAR)γ, proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles SREBP -1 e SREBP-2, e receptor X hepático (LXR)β [3].

Nos ratos knockout de apolipoproteína E (apoE-/-), a ezetimiba (3 mg/kg) inhibiu a absorción de colesterol nun 90%.A ezetimiba reduciu o colesterol plasmático, aumentou os niveis de HDL e inhibe a progresión da aterosclerose [1].Nos ensaios de fase III en humanos, Ezetimibe (10 mg) reduciu significativamente os niveis de colesterol LDL, colesterol total e triglicéridos e aumentou o nivel de colesterol HDL [2].

Referencias:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.A ezetimiba, un potente inhibidor da absorción de colesterol, inhibe o desenvolvemento da aterosclerose nos ratos knockout ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.O descubrimento da ezetimiba: unha visión desde fóra do receptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Durante A, Dawson HD, Harrison EH.O transporte de carotenoides diminúe e a expresión dos transportadores de lípidos SR-BI, NPC1L1 e ABCA1 está regulada á baixa nas células Caco-2 tratadas con ezetimiba.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Descrición

A ezetimiba (SCH 58235) é un potente inhibidor da absorción de colesterol.O ezetimibe é un inhibidor de Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) e é un potente activador de Nrf2.

In Vitro

Ezetimibe (Eze) actúa como un potente activador de Nrf2 sen causar citotoxicidade.O ezetimibe mellora a transactivación de Nrf2, como revelou un ensaio de reporteiro da luciferase.A ezetimiba tamén regula positivamente os xenes diana Nrf2, incluíndo GSTA1, hemo-oxigenase-1 (HO-1) e Nqo-1 nas células Hepa1c1c7 e MEF.A ezetimiba regula positivamente os xenes diana Nrf2 nas células Nrf2+/+ MEF, mentres que esta indución está totalmente bloqueada nas células Nrf2-/- MEF.En conxunto, Ezetimibe actúa como un novo inductor de Nrf2 de forma independente da ROS[1].Os hepatocitos humanos huh7 son pretratados con Ezetimibe (10μM, 1 h) e incubáronse con ácido palmítico (PA, 0,5 mM, 24 h) para inducir a esteatose hepática.O tratamento con ezetimiba atenúa significativamente os niveis de triglicéridos (TG) aumentados con PA, o que é consistente co noso estudo en animais.O tratamento con PA deu lugar a unha diminución de aproximadamente un 20% na expresión do ARNm de ATG5, ATG6 e ATG7, que se incrementara co tratamento con Ezetimibe.Ademais, o tratamento con Ezetimibe aumentou significativamente a redución inducida por PA na abundancia de proteínas LC3 [2].

MCE non confirmou de forma independente a precisión destes métodos.Son só para referencia.

A administración de Ezetimibe (Eze) reduce o peso do fígado dos ratos alimentados coa dieta deficiente en metionina e colina (MCD).Isto é consistente cos efectos beneficiosos de Ezetimibe na esteatose hepática.A histoloxía hepática mostra pronunciadas múltiples gotas de graxa macrovesiculares en ratos coa dieta MCD, pero o tratamento con Ezetimibe diminúe notablemente o número e o tamaño desas gotas.Ademais, a fibrose hepática en ratos alimentados coa dieta MCD vese significativamente atenuada por Ezetimibe [1].Os niveis de lípidos no sangue e fígado, incluíndo TG, ácidos graxos libres (FFA) e colesterol total (TC) diminúen significativamente en ratas OLETF tratadas con Ezetimibe.Ademais, as ratas OLETF mostran niveis séricos máis altos de glicosa, insulina, HOMA-IR, TG, FFA e TC que os animais LETF, que son significativamente reducidos por Ezetimibe.Ademais, a análise histolóxica indicou que as ratas de control OLETF mostraron gotas de lípidos máis grandes nos hepatocitos que os controis LETO coincidentes coa idade, que se atenúan coa administración de Ezetimibe [2].

Almacenamento

Estrutura química