A drogatalidomidafoi recordado na década de 1960 porque causaba defectos devastadores nos recentemente nados, pero ao mesmo tempo foi moi utilizado para tratar a esclerose múltiple e outros cancros de sangue, e pode, cos seus parentes químicos, promover a destrución celular de dúas proteínas específicas que son membros de unha familia de proteínas convencionais "sen drogas" (factores de transcrición) que teñen un patrón molecular específico, o motivo do dedo de cinc C2H2.

Nun estudo recente publicado na revista internacional Science, científicos do Instituto Boulder do MIT e doutras institucións descubriron que a talidomida e os fármacos relacionados poden proporcionar un punto de partida para que os investigadores desenvolvan un novo tipo de composto contra o cancro que se espera que se dirixa a aproximadamente 800 persoas. factores de transcrición que comparten o mesmo motivo. Os factores de transcrición únense ao ADN e coordinan a expresión de múltiples xenes, que a miúdo son específicos de determinados tipos celulares ou tecidos; estas proteínas asócianse con moitos cancros cando saen mal, pero os investigadores descubriron que pode ser difícil orientalas para o desenvolvemento de fármacos porque os factores de transcrición adoitan perder os sitios onde as moléculas de fármacos entran en contacto directo con elas.

A talidomida e os seus parentes químicos a pomalidomida e a lenalidomida poden atacar indirectamente os seus obxectivos ao incorporar unha proteína chamada cereblon, dous factores de transcrición que posúen C2H2 ZF: IKZF1 e IKZF3. Cereblon é unha molécula específica chamada ubiquitina ligase E3 e pode marcar proteínas específicas para a súa degradación polo sistema circulatorio celular. En ausencia de talidomida e os seus parentes, cereblon ignora IKZF1 e IKZF3; na súa presenza, promove o recoñecemento destes factores de transcrición e a súa etiquetaxe para o seu procesamento.

Un novo papel paraistoantigodroga

O xenoma humano é capaz de codificar aproximadamente 800 factores de transcrición, como IKZF1 e IKZF3, que son capaces de tolerar certas mutacións no motivo C2H2 ZF; identificar factores específicos que poden axudar no desenvolvemento de fármacos pode axudar aos investigadores a descubrir se outros factores de transcrición similares son susceptibles aos fármacos semellantes á talidomida. Se estivese presente algún fármaco semellante á talidomida, os investigadores poderían determinar as propiedades precisas de C2H2 ZF observadas pola proteína cereblon, que despois comprobou a capacidade detalidomida, pomalidomida e lenalidomida para inducir a degradación de 6.572 variantes específicas do motivo C2H2 ZF en modelos celulares. Finalmente, os investigadores identificaron seis proteínas que conteñen C2H2 ZF que se volverían sensibles a estes fármacos, catro das cales antes non se consideraban obxectivos da talidomida e os seus familiares.

A continuación, os investigadores realizaron a caracterización funcional e estrutural de IKZF1 e IKZF3 para comprender mellor os mecanismos de interacción entre os factores de transcrición, o cereblon e a súa talidomida. Ademais, tamén executaron 4.661 modelos informáticos mutacionais para ver se se podía prever que outros factores de transcrición se acoplasen ao cereblon en presenza da droga. Os investigadores indicaron que os fármacos semellantes á talidomida adecuadamente modificados deberían inducir ao cereblon a marcar isoformas específicas do factor de transcrición C2H2 ZF para reutilizalo.