Antecedentes

IC50: rango nanomolar baixo para a inhibición de todos os membros da familia TRK

LOXO-101 é un inhibidor das receptoras quinases da tropomiosina (TRK).

A familia TRK de receptores de neurotrofinas e os seus ligandos de neurotrofina regulan o crecemento, a diferenciación e a supervivencia das neuronas.

In vitro: nun estudo anterior, LOXO-101 foi avaliado para a inhibición da encima quinasa fóra do obxectivo contra un panel de quinases non TRK a unha concentración de 1.000 nM e concentracións de ATP ao redor do Km. Os resultados mostraron que o LOXO-101 tiña unha inhibición superior ao 50% para só unha quinasa non TRK, que era TNK2 con IC50 de 576 nM. Ademais, non houbo inhibición hERG relevante nin observación QT prolongada [1].

In vivo: o estudo en animais descubriu que LOXO-101 foi capaz de inhibir o crecemento do tumor in vivo. Os ratos espidos atimicos inxectados con células KM12 foron tratados oralmente con LOXO-101 diariamente durante 2 semanas e observouse a inhibición do tumor dependente da dose, o que indica a capacidade de LOXO-101 para inhibir o crecemento do tumor in vivo [1].

Ensaio clínico: en 2014 realizouse un estudo multicéntrico de escalada de dose en pacientes con tumores sólidos avanzados (ClinicalTrials.gov núm. NCT02122913) para avaliar a seguridade e a PK de LOXO-101. Os pacientes reciben unha ou dúas veces ao día durante 28 días de dosificación continua en cohortes cada vez maiores. Os datos preliminares de PK e seguridade indican que os niveis de plasma libre de LOXO-101 están en concentracións bioloxicamente relevantes para inhibir os oncoxenes de TRK. Neste estudo, o primeiro e único paciente mostrou a fusión de TRK e a rápida regresión clínica do tumor observada co tratamento de LOXO-101 [1].

Referencia:
[1] Doebele RC et al. Unha fusión oncoxénica de NTRK nun paciente con sarcoma de tecidos brandos con resposta ao inhibidor da quinasa relacionado coa tropomiosina LOXO-101. Cancer Discov.2015 outubro; 5 (10): 1049-57.

Descrición

O larotrectinib (LOXO-101) é un inhibidor selectivo oral e competitivo do ATP dos receptores familiares da quinasa relacionada coa tropomiosina (TRK), con baixas concentracións inhibitorias do 50% nanomolar fronte ás tres isoformas (TRKA, B e C).

Ensaio clínico

Estrutura química